Especialmente en el campo de la psiquiatría una importante posibilidad terapéutica está constituida por las diversas formas de psicoterapia y existen los fundamentos necesarios para realizar tratamientos combinados entre psicoterapia y farmacoterapia, sobre todo porque habría una potenciación recíproca de sus resultados.

En esta ocasión concentraremos nuestra atención en el manejo farmacológico de los diversos Trastornos de Ansiedad, de manera especial revisaremos las benzodiazepinas y algunos tipos de antidepresivos, sobre todo los de la llamada segunda generación, así como tranquilizantes de más reciente introducción.

I BENZODIAZEPINAS


El uso de estos medicamentos está muy relacionado con el estrés ambiental y ha conducido a su empleo mayoritario en problemas que no se relacionan con trastornos mentales propiamente tales, lo que unido a su eficacia llevó a subvalorar el riesgo que tienen de producir dependencia y efectos adversos al ser empleados de modo prolongado. Los síntomas de ansiedad de muchas personas pueden corresponder a los mecanismos normales de adaptación a las situaciones difíciles que puede plantear la vida y también son parte de los trastornos mentales más graves.

Es así que con frecuencia son empleadas para enfrentar los síntomas “normales” de estrés , siendo la alternativa más fácil la prescripción psicofarmacológica, que tiene el riesgo de iatrogenia. Por otra parte un error más o menos frecuente es el empleo de tranquilizantes en cuadros que teniendo síntomas ansiosos, no corresponden a la enfermedad de base. Es el caso de las depresiones ansiosas o agitadas que tratadas sólo con benzodiazepinas prolongan la enfermedad al no usar el fármaco adecuado y pueden acentuar el cuadro.

En la medida que son fármacos muy seguros, cuya sobredosis rara vez provoca efectos graves, ha llevado a su distribución masiva y más aún, al ser comparados con los antiguos tranquilizantes, barbitúricos y meprobamato, su acción ansiolítica a dosis adecuadas tiene escasa sedación o embotamiento y un menor riesgo de abuso y dependencia.

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS


Con la excepción del clorazepato todas las benzodiazepinas se absorben sin modificación en el tubo digestivo, alcanzando su concentración máxima entre 2 y 4 horas.

Algunos lo hacen más rápidamente como el diazepam, lorazepam, alprazolam, triazolam. Por la liposolubilidad, que varía hasta cinco veces entre los diversos compuestos, la administración intramuscular es errática, siendo el lorazepam el único que se absorbe rápida y completamente por esta vía. La vía intravenosa debe ser lenta, inferior a 10 mg por minuto requiriendo una evaluación de depresión respiratoria, según el estado clínico del enfermo y el empleo de otras sustancias depresoras del SNC, así como la posible ingestión de alcohol.

Atraviesan prontamente la barrera hematoencefálica y tienden a acumularse en el tejido nervioso donde consiguen concentraciones incluso superior al plasma, de modo que la rápida acción anticonvulsivante del diazepam refleja los comentarios anteriores. Pasan a la leche materna, pero raramente existen efectos severos en el lactante; también atraviesan la placenta.

ELECCION DEL FARMACO


Cuando se presenta la necesidad de una rápida sedación por vía oral, la elección puede ser diazepam (5 – 10 mg), pero si se requiere la vía intramuscular se debe emplear lorazepam.

Al necesitar tranquilizantes por un período breve, conviene utilizar benzodiazepinas de acción prolongada y puede utilizarse una sola dosis diaria. Por otra parte existen evidencias de que los síntomas de privación son menos severos al suspender estos compuestos, al compararlos con los de acción corta.

Los pacientes ancianos y aquellos que están utilizando otros fármacos, por ejemplo cimetidina, pueden tener un sistema de metabolización hepático inhibido. En estas circunstancias se recomiendan benzodiazepinas de acción corta que usan otros sistemas de degradación.

No hay elementos claros que permitan decidir el tiempo total del tratamiento, pero se sabe que los efectos terapéuticos se mantienen a lo menos 6 meses, pero es probable que sea un período más largo. Sin embargo se debería reducir la dosis una vez que aparece el alivio sintomático a lo menos durante 2 semanas.

La Unidad de Salud Mental del Ministerio de Salud sugiere tomar en cuenta varias consideraciones al momento de prescribir una Benzodiazepina:

  1. Los mecanismos de adaptación han sido superados, llevando a un nivel insoportable e incapacitante de ansiedad.

  2. Es necesario informar que el tratamiento tendrá un período limitado y que no debe continuar sin control médico.

  3. El paciente debe ser informado respecto de posibles efectos secundarios.

  4. Es importante conocer las interacciones farmacológicas con otros medicamentos y también alcohol.

  5. Probablemente se convertirá en una práctica frecuente el tener que informar sobre los peligros de la dependencia. Actualmente es muy habitual que el paciente no reciba las instrucciones pertinentes.

    INTERACCIONES DE FARMACOS


    La combinación más común es el empleo de benzodiazepinas como hipnóticos en enfermos que reciben otros fármacos para el tratamiento de trastornos del ánimo y esquizofrenia. Es más probable que las sustancias que elevan los niveles plasmáticos de benzodiazepinas por competencia microsomal hepática, no tengan efectos sobre lorazepam y temazepam. Al parecer la carbamazepina y otros anticonvulsivantes efectúan una inducción microsomal hepática provocando disminución de niveles plasmáticos de benzodiazepinas, especialmente clonazepam.

    MECANISMO DE ACCION


    Las benzodiazepinas se unen a receptores específicos que están asociados con el receptor para el ácido gama aminobutírico (GABA) y con los canales de cloro en las membranas plasmáticas. Los receptores GABA forman parte del sistema inhibidor más extendido en el Sistema Nervioso Central. Están especialmente concentrados en el sistema límbico.

    Las benzodiazepinas, al unirse con su receptor, facilitan la unión del GABA con el suyo. A su vez el GABA determina un cambio en la permeabilidad de la membrana neuronal, incrementándose el flujo de iones cloro hacia el interior de la célula provocando una hiperpolarización siendo más difícil de excitar.

    INDICACIONES CLINICAS


    En medicina la benzodiazepinas son utilizadas como anticonvulsivantes, relajantes musculares, preanestésicos y específicamente en Psiquiatría como ansiolíticos, hipnóticos y recientemente en las Crisis de Pánico y Trastorno Bipolar del estado de ánimo (psicosis maníaco – depresiva)
    Trastorno de Adaptación con ánimo ansioso. En estos casos la ansiedad surge en relación con acontecimientos vitales estresantes.

    Cuando los síntomas son muy intensos puede ser eficaz el empleo de benzodiazepinas, pero por un tiempo limitado de una o dos semanas. En algunos casos también son eficaces los antidepresivos tricíclicos administrados al momento de acostarse.

    Trastorno de Ansiedad Generalizada. Son muy eficaces en el alivio sintomático, pero con el riesgo de dependencia se debe emplear la mínima dosis y realizar intentos periódicos de suspensión lenta y gradual del fármaco. Una alternativa es el empleo de tricíclicos de efecto tranquilizante a dosis bajas, que a veces en forma inicial resultan ser muy sedantes; otra posibilidad es usar buspirona, pero demora 2 semanas para que aparezca su efecto. Actualmente está disponible venlafaxina .

    Trastorno de Pánico. Ha sido empleado con éxito alprazolam. Es necesario incrementar lentamente la dosis en el curso de varias semanas; usualmente la dosis más alta es 4 mg diarios, pero a veces se requieren 6 mg. En general el efecto aparece en los primeros días, pero pueden reaparecer los síntomas siendo la señal para elevar la dosis; por ser de vida media corta es necesario usar 2 – 3 dosis diarias. El tratamiento se mantiene por varios meses y con frecuencia se requieren años de tratamiento. La suspensión se efectuará gradualmente.

    La alternativa terapéutica son los tricíclicos: imipramina, en especial clomipramina. En ocasiones se requieren dosis bajas, pero es cada vez más frecuente la necesidad de dosis similares a las empleadas en depresión. Recientemente se ha iniciado con éxito el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, fluoxetina , sertralina paroxetina ; otra posibilidad es clonazepam, en dosis variables entre 1 y 10 mg diarios.

    Fobia Social. En algunos pacientes puede ser eficaz alprazolam; se ha usado en forma mantenida y también sólo cuando es necesario enfrentar la situación fóbica. Sin embargo existe mayor experiencia con el empleo de B-bloqueadores, que alivian los síntomas periféricos de la ansiedad (temblor, sudoración, palpitaciones, rubor, etc.) Cuando se utiliza propanolol la dosis se puede usar antes de la situación: “miedo al escenario”, “miedo a los exámenes”, 10 – 40 mg; otra alternativa es atenolol 50 – 100 mg día.
    Trastorno de Estrés Post – Traumático. Se pueden emplear alprazolam y otras benzodiazepinas en dosis ajustadas según el paciente.

    Trastornos Obsesivo – Compulsivos. Las benzodiazepinas sólo sirven durante períodos de intensa ansiedad, pero no alivian las obsesiones ni las compulsiones. Actualmente se sabe que serían más exitosos los resultados con inhibidores de la recaptación de serotonina; la fluvoxamina y sobre todo fluoxetina tendrían eficacia tal vez similar, pero con menos efectos colaterales, asunto importante en vista que el cuadro requiere tratamiento prolongado o permanente. Es necesario considerar latencias terapéuticas más largas que en el manejo de las depresiones, debiendo esperar resultados incluso después de varios meses. (2 – 4).

    Trastorno Bipolar. El clonazepam y lorazepan ha sido considerado una ayuda en pacientes agitados. Puede ser eficaz en el manejo de la manía aguda y como coadyuvante al litio.

    Insomnio. Es necesario considerar que puede ser uno de los síntomas importantes en depresión, manía y esquizofrenia. Por otra parte se sabe que el insomnio, por cambios de hábitos de trabajo o estrés, puede precipitar episodios de manía y depresión.

    Sin embargo lo más frecuente es que el insomnio sea una consecuencia de alguno de los Trastornos de Ansiedad, el Trastorno de Adaptación con estado de ánimo ansioso o deprimido, que está relacionado con situaciones estresantes. Cuando el insomnio es muy intenso y contribuye a complicar el problema, así como el desempeño diurno, se deben emplear benzodiazepinas por pocos días para ayudar a conciliar el sueño.

    El manejo inadecuado de los problemas difíciles que afligen a las personas, sobre todo no incluir medidas de consejo y apoyo, si es que no se requiere algún tipo de psicoterapia de intervención en crisis, llevan al predominio de lo farmacológico que en ocasiones dificulta la elaboración de la crisis y puede dar inicio al abuso y dependencia de tranquilizantes.

    EFECTOS COLATERALES.


    Los efectos secundarios más significativos son somnolencia y sedación. La mayoría de los Pacientes pueden sentir sedación variable al comienzo del tratamiento. A dosis elevadas y según la susceptibilidad personal pueden aparecer ataxia, disartría y vértigo. También es posible disminución de la habilidad psicomotora. Esto es más intenso en sujetos mayores y en los consumidores de alcohol. Esta es la razón por la que se debe indicar precaución al iniciar los tratamientos en las personas que conducen automóviles y maquinarias.

    Otras funciones que pueden verse comprometidas son atención, concentración, capacidad para tomar decisiones, memoria, sobre todo amnesia anterógena. Así la persona debe conocer y adaptarse a tales efectos de modo que interfieran lo menos posible en sus actividades habituales.

    En algunas circunstancias estresantes especiales, como el duelo, es frecuente que las personas se quejen que el efecto sedante les impide elaborar, pensar, meditar y sobrellevar las diversas etapas del proceso del duelo. Al respecto es frecuente que la indicación del tranquilizante tenga más que ver con la intolerancia al dolor y sufrimiento que provoca en la familia, quienes le dan una píldora para que no llore (no verlo llorar), que con las necesidades del deudo apenado.

    También se han descrito unos pocos casos de pacientes que desarrollan irritabilidad y agresividad con las benzodiazepinas en especial aquellos con personalidad de tipo limítrofe y escaso control de impulsos. No olvidemos que el uso prolongado se puede asociar con depresiones.
    En pacientes con cuadros respiratorios crónicos pueden acentuar dificultades preexistentes.

    En sobredosis son bastante seguros, a menos que se combinen con otros depresores del SNC. alcohol, barbitúricos, antidepresivos, sobre todo en personas con enfermedades somáticas debilitantes y en ancianos.

    ABUSO Y DEPENDENCIA


    Cuando las benzodiazepinas se emplean por períodos breves, 1-2 semanas y en dosis moderadas, habitualmente no se desarrolla tolerancia, dependencia, ni síndrome de privación. Quizás los fármacos de vida media muy breve pueden provocar ansiedad al día siguiente después de la dosis nocturna. Algunos enfermos pueden experimentar tolerancia al efecto ansiolítico de las benzodiazepinas y necesitan aumentar las dosis para mantenerse sin síntomas.
    El empleo o dosis terapéuticas puede llevar a la dependencia fisiológica con la aparición de un síndrome de privación al suspender benzodiazepinas. Con frecuencia es difícil distinguir sus síntomas de aquellos relacionados con el trastorno de ansiedad que estaba siendo tratado. Los síntomas por suspensión del fármaco suelen aparecer horas o días después de retirada, duran varios días, tienen una semejanza con los síntomas originales, pero su intensidad es mayor. Los síntomas de recurrencia de la enfermedad de base aparecen semanas o meses después de la suspensión, son de duración indefinida y son similares en calidad e intensidad a los síntomas originales. La suspensión brusca puede llevar a un cuadro bastante severo, en especial al usar benzodiazepinas de vida media breve. Importa tener presente que con los fármacos de vida media larga el cuadro puede presentarse 1 – 2 semanas después de la suspensión, en cambio con los de vida media breve la aparición puede ser inmediata. En la Tabla N° 8 se indican los factores asociados con el síndrome de privación.

    II BUSPIRONA


    Se trata de un ansiolítico distinto a las benzodiazepinas, una azapirona. Podría ser considerada de la segunda generación de medicamentos tranquilizantes. No tendría efecto sedante ni hipnótico y tampoco sería capaz de llevar al abuso ni a un síndrome de abstinencia.
    Su vida media breve (2 – 11) horas y la ausencia de metabolitos activos obliga a emplear 3 dosis diarias. No tiene acciones sobre el complejo receptor GABA, pero sería un agonista parcial de los receptores serotoninérgicos tipo 1ª.

    INDICACIONES CLINICAS


    El uso primordial es la terapéutica de la ansiedad, especialmnente el Trastorno de Ansiedad Generalizada. También puede ser útil en el tratamiento de los problemas emocionales de los ancianos y otros cuadros orgánicos.
    Puede potenciar el efecto de fluoxetina en pacientes con Depresión y Trastorno Obsesivo Compulsivo. No sería eficaz en el Trastorno de Pánico.
    Puesto que no tiene el mismo mecanismo de acción que las benzodiazepinas no es útil para el alivio del síndrome de privación por benzodiazepinas, otros sedantes y tampoco en el síndrome de privación alcohólica.

    PRECAUSIONES Y EFECTOS COLATERALES


    La dosis letal se estima entre 160 – 550 veces la dosis terapéutica; debe administrarse con cuidado en presencia de daño hepático y renal, en embarazo y lactancia.
    Los efectos adversos más comunes son cefalea, náuseas y raramente insomnio. Puede elevar el nivel plasmático de haloperidol.

    ANTIDEPRESIVOS


    Afortunadamente existe cada vez más información sobre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, sobre todo fluoxetina, que tiene mucho menos efectos adversos.

    TRASTORNO DE PANICO


    Se han empleado con éxito los tricíclicos en Trastornos de Pánico con y sin agorafobia (imipramina, amitriptilina, en especial clomipramina). Su eficacia terapéutica sería independiente de la presencia de sintomatología depresiva.
    En los primeros años del empleo de estos fármacos se utilizaban dosis preferentemente bajas 10 – 50 mg.- diarios, pero actualmente se tiende a emplear dosis similares a las utilizadas en depresión. De todas maneras se sugiere iniciar el tratamiento en dosis bajas, 10 mg diarios y elevar progresivamente según el efecto terapéutico y molestias secundarias.
    Es posible que la tasa de recaída al terminar el tratamiento con tricíclicos sea menor que al haber usado alprazolam. Actualmente no es muy claro el tiempo total de tratamiento, pero existe una cierta tendencia a realizar tratamientos más prolongados durante varios años en vista de la frecuencia de las recidivas.
    Afortunadamente las nuevas alternativas terapéuticas producen menos efectos colaterales . Hoy día es posible emplear fluoxetina. En este caso las dosis que se recomiendan son las mismas que aquellas usadas en la depresión, 20 – 80 mg diarios. Además disponemos de sertralina , paroxetina , citalopran.

    TRASTORNOS OBSESIVO – COMPULSIVOS


    El manejo con antidepresivos ha contribuído de manera notable el alivio de la enfermedad. El fármaco más empleado en el decenio anterior fue clomipramina, en dosis similares a las utilizadas en depresión . El efecto se inicia recién después de 4 – 8 semanas, pero el beneficio máximo incluso puede aparecer a las 15 – 20 semanas. Como es un cuadro crónico se requiere tratamiento por años Actualmente existen suficientes pruebas respecto de la utilidad clínica de fluoxetina , sertralina , paroxetina y citalopran que tendría la ventaja de provocar menores efectos secundarios. La dosis sugerida tiende a ubicarse en el rango alto, comparada con la habitualmente requerida para la depresión ,e igualmente se necesitan meses para obtener resultados.